Die ILE-Region Osterode am Harz liegt im Süden Niedersachsens und besteht aus dem Landkreis Osterode am Harz und seinen sieben Kommunen, den Städten Bad Lauterberg im Harz, Bad Sachsa, Herzberg am Harz und Osterode am Harz, der Gemeinde Bad Grund (Harz), den Samtgemeinden Hattorf am Harz (Gemeinden Elbingerode, Hattorf am Harz, Hörden am Harz und Wulften am Harz) und Walkenried (Gemeinden Walkenried, Wieda und Zorge) sowie dem gemeindefreien Gebiet Harz (in der nebenstehenden Karte in dunkelgrau dargestellt).

Im Norden grenzt die Region an den Landkreis Goslar (ILE-Region Westharz), im Westen an den Landkreis Northeim (ILE-Region Harzweserland) und im Südwesten an den Landkreis Göttingen (Leader-Region Göttinger Land). Im Südosten schließen sich die Landkreise Nordhausen (Leader-Region Südharz) und Eichsfeld (Leader-Region Eichsfeld) des Landes Thüringen an.

Die ILE-Region nimmt eine Fläche von rund 636 km² ein; davon entfallen 42 % auf das gemeindefreie Gebiet Harz (unbewohnt). Zurzeit leben rund 78.500 Einwohnern in den 16 Gemeinden des Landkreises (Stand 2010). Die Bevölkerungsdichte in der Region liegt bei etwa 123 Einwohner pro km².
Die Kernstadt Osterode am Harz ist die einzige Ortschaft mit mehr als 10.000 Einwohnern. In der Kernstadt werden deshalb keine Projekte im Rahmen des Regionalmanagements gefördert.

Grundlage für die Gebietsabgrenzung ist die Homogenität des Raumes: Dieselbe Verwaltungszugehörigkeit (Bildung eines Kreises durch die preußische Kreisordnung von 1885 sowie Festlegen der aktuellen Landkreisgrenzen durch die Verwaltungsreform in den 1970er Jahren) sowie gemeinsame historische Wurzeln bedingen eine Reihe regionaler Gemeinsamkeiten: Kennzeichnend sind naturräumliche Gegebenheiten wie der Waldreichtum und der Landschaftscharakter der einzigartigen Gipskarstlandschaft, die gemeinsame Bergbau-Tradition, die starke Bevölkerungsabnahme und die rückläufige Entwicklung von Gesundheitswirtschaft und Tourismus.

Naturräumlich ist die Region durch den Harz, das Weser- und Weser-Leine-Bergland sowie das Thüringer Becken mit seinen Randplatten geprägt. Rund 58 % der Fläche sind mit Wald bedeckt, etwa 32 % sind in landwirtschaftlicher Nutzung. Der Anteil an Wasser- Siedlungs- und Verkehrsflächen liegt bei 10 %.